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·琥珀八氫氨吖啶片研制情況簡介
·從阿爾茨海默病治療藥物研發新趨勢看琥珀八氫氨吖啶的研發前景
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AD治療藥物研發動態(一)
長春華洋高科技有限公司    發布日期:2012/10/29
                                     阿爾茨海默病新藥研發正熱
                                                         編譯  依遙
    阿爾茨海默病(AD),又稱老年性癡呆,是一種極具破壞性的疾病。該病患者會逐漸失去記憶及時間概念,繼而迷失自我直至失去生命。據美國阿爾茨海默病協會統計,目前美國約有540萬AD患者,該病已成為導致美國人死亡的第6號殺手。該協會估計每年用于AD藥物研究、患者治療和看護的費用超過2000億美元。
 雖然我國尚無AD的流行病學統計數據,但是致力于該病研究的首都醫科大學宣武醫院北京老年病醫療研究中心研究員盛樹力教授認為,中國AD患者約有600萬。
 AD龐大的藥物市場潛力是吸引制藥公司不惜投入巨資進行該領域新藥開發的主要動力,但該領域的藥物研發似乎失敗遠多于成功,并為研究者留下了更多需要解答的問題。
 可選藥物十分有限
 目前為止,美國食品藥品管理局(FDA)已批準5種藥物(多奈哌齊、卡巴拉汀、美金剛、利斯的明、他克林)用于治療AD。FDA批準治療AD的藥物主要通過兩種不同機制發揮作用:
 一種是膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)。AD發病的一個主要原因就是與記憶和認識功能有關的化學遞質乙酰膽堿水平下降,膽堿酯酶抑制劑可以和乙酰膽堿競爭性地與乙酰膽堿酯酶結合,從而提高乙酰膽堿的水平。乙酰膽堿酯酶抑制劑作為目前AD治療的標準藥物,有助于維持腦內乙酰膽堿的水平,減緩疾病進展。此類藥物有多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏和他克林。膽堿酯酶抑制劑類藥物可以改善AD患者癥狀,延緩疾病發展,但不能阻止或者逆轉疾病進程。
 另一種是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體拮抗劑美金剛,其通過調節參與學習和記憶的化學信使谷氨酸的活性發揮作用。谷氨酸是AD和其他神經系統疾病細胞遭受破壞時大量釋放的一種化學信使,美金剛保護腦細胞免受過量的谷氨酸影響。谷氨酸與細胞表面的“對接點”——NMDA受體結合,引起鈣離子自由進入細胞內。隨著時間的推移,這會導致慢性細胞內鈣增加,加快細胞的損傷。美金剛通過部分阻斷NMDA受體防止該級聯事件的發生。
 目前批準的5種藥物僅對半數AD患者有效,而且有效期僅為6~12個月。
 研究處于關鍵時期
 實際上,研究者對于AD的病因和發病機制并不很清楚。但研究者發現AD患者腦內兩個顯著的病理特征:腦內特定區域出現“老年斑”和神經纖維纏結。“老年斑”由為神經元外一種叫做β-淀粉樣蛋白的集聚和沉積形成,神經纖維纏結由神經元內的一種微管相關蛋白質tau高度磷酸化聚集形成。因此,科學家們提出了兩個主要假說:“β-淀粉樣蛋白假說”,即AD的發病是由β-淀粉樣蛋白的異常沉積引起的。此后開發的許多新藥都是為了清除腦內過多的β-淀粉樣蛋白,降低其生成或者預防其聚集成“老年斑”。除此之外,業內還提出了“Tau蛋白假說”。過去20年里,對AD的主要研究就是揭示這兩種病理特征在引起AD發病中的作用。
 到現在為止,制藥企業在AD新藥研發中關注更多的是“β-淀粉樣蛋白假說”。最近遭遇Ⅲ期臨床試驗失敗的新藥(輝瑞與強生合作開發)bapineuzumab,以及禮來公司的solanezumab,都屬于針對β-淀粉樣蛋白的藥物。
 如今,AD研究正處于關鍵時期,有研究者已經開始質疑清除腦內過多的β-淀粉樣蛋白是否對患者有益。而研究人員正渴望尋找到新的可以預防AD發生的方法,或對非常早期的AD患者有療效的治療方法。也有研究者提出,應該把重點放在替代途徑,重視防治技術,改善認知和激素療法。
 研究人員也在專注于生物標志物的早期檢測和預防。由于晚期AD缺乏相應的藥物治療,科學家們一直認為早期發現和預防該病比使用目前上市的藥物治療該病可能更有效。
 目前正在研發的新藥有:
 疫苗  Elan制藥和輝瑞正在合作開發AD疫苗ACC-001,目前正在積極的進行臨床試驗患者的招募工作。
 在Ⅱa期臨床試驗中,ACC-001能抑制大腦中β淀粉樣蛋白的聚集,并能夠產生足夠的抗體,而且沒有任何額外的潛在損害和T細胞反應。但使用它的患者沒有顯示出任何認知改善。
 激素治療藥  雌激素對腦平衡,維護神經遞質的傳播途徑,維持神經可塑性、平衡和記憶的完整具有積極的作用。激素的缺乏是加速老化及神經退行性病變風險增加的主要原因。
 一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗正在測試Evista是否對改善絕經后晚期AD婦女的獨立生活有效。Evista是一種選擇性雌激素受體調節劑,它與天然雌激素受體結合,能最大限度地提高整個身體的激素流動。
 該試驗的受試者包括55~90歲的健康和需要照顧的輕度至中度AD婦女。3個月的研究表明,雌激素治療能持續提高其言語記憶能力及降低癡呆風險。然而,該療法并不能顯著地改善認知。
 免疫球蛋白  百特國際醫療公司和西班牙Grifols公司開發了一種靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)——Gammagard液體,持續注射2周至3個月,治療免疫缺陷性疾病。IVIG包括多價體、免疫球蛋白抗體G(IgG抗體)和提取血漿。最初的開發被用于無抗體能力的免疫缺陷患者,這種藥物通過抑制有害的炎癥和減輕β-淀粉樣蛋白聚集形成斑塊的毒性,促進β-淀粉樣蛋白從大腦中清除。
 小規模的臨床試驗顯示,Gammagard似乎是最有前途的AD新藥,可以使該病延緩4年。百特希望Gammagard在患者患病早期階段就有效。明年上半年該藥將進入Ⅲ期臨床試驗,將對患者持續用藥并一直觀察到其死亡。
 提高認知藥物  針對晚期老年AD患者的新藥開發也并沒有停止。丹麥Lundbeck公司和美國EnVivo制藥都在投入數十億美元用于改善認知功能損害藥物的開發,其候選藥物分別是Lu AE58054和EVP-6124。
 Lundbeck公司的選擇性5-HT6-受體拮抗劑Lu AE58054,具有潛在的改善認知功能和治療AD的作用。Lu AE58054針對278例患者的安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗顯示,接受Lu AE58054最佳劑量的患者認知度和耐受性得到顯著改善。
 EnVivo制藥的新藥EVP-6124是α-7拮抗劑,旨在改善思維過程和AD癥狀。在一項包括409例患者的安慰劑對照Ⅱb期臨床試驗中,EVP-6124可顯著改善認知。該藥計劃在2013年進入Ⅲ期臨床試驗。
 
 
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